Research Article | Published: 01 February 2023

Hedgehog（Hh）信号在调控胚胎发育过程中扮演重要的角色。哺乳动物中存在三个Hh同源基因：Sonic Hedgehog (Shh)、Indian Hedgehog (Ihh) 和Desert Hedgehog (Dhh)，其中Shh在调节胚胎时期肢芽发育过程中发挥关键的作用。之前的研究表明，Shh基因的缺失会造成严重的肢芽前-后轴（anterior-posterior axis）发育缺陷和指（趾）形成畸形，然而大家对于其中的分子机制仍知之甚少。

Hedgehog（Hh）信号在调控胚胎发育过程中扮演重要的角色。哺乳动物中存在三个Hh同源基因：Sonic Hedgehog (Shh)、Indian Hedgehog (Ihh) 和Desert Hedgehog (Dhh)，其中Shh在调节胚胎时期肢芽发育过程中发挥关键的作用。之前的研究表明，Shh基因的缺失会造成严重的肢芽前-后轴（anterior-posterior axis）发育缺陷和指（趾）形成畸形，然而大家对于其中的分子机制仍知之甚少。

近日，浙江大学吴希美团队和浙大城市学院曾玲晖团队通过开展合作研究，在Cell Regeneration上发表了题为“Hippo signaling activates hedgehog signaling by Taz-driven Gli3 processing”的研究文章。在本研究中，研究人员利用体外细胞模型、转基因小鼠模型及多种实验方法，阐明了Hippo信号中的关键效应分子TAZ调控Hh信号活性的效应及分子机制，并证实TAZ参与了Shh介导的胚胎肢芽发育的调控过程。这一发现提供了胚胎发育时期不同的形态发生信号协调控制组织形态发生过程的新理念。

作为另一重要的发育信号，Hippo信号在器官发育、组织稳态维持以及再生修复中发挥多项生物学功能。为了验证Hippo信号调控Hh信号的可能性，研究人员首先在小鼠胚胎来源的间充质干细胞C3H10T1/2中观察Hippo中关键效应分子YAP和TAZ对Hh信号活性的影响。通过多种实验手段和方法，研究人员发现TAZ能够显著改变Hh信号的激活水平，提示Hippo信号可能通过TAZ参与调控Hh信号。

TAZ负向调控Hedgehog信号

为了探究TAZ影响Hh信号活性的方式，研究人员进一步利用多种实验手段，最终阐明了其中的可能分子机制：高浓度的TAZ能够结合并激活细胞质中的PKA，同时TAZ-PKA蛋白复合物能够促进PKA结合并磷酸化转录因子GLI3的羧基端。磷酸化的GLI3会经历蛋白加工从全长形式（GLI3-F）形成截短的转录抑制子GLI3（GLI3-R），GLI3-R随即进入细胞核抑制下游靶基因的转录。

肢芽发育过程中Hippo信号和Hedgehog信号的分子互作机制

此外，研究人员在转基因小鼠中开展了一系列实验并发现：与Shh基因缺失（Shh-/-）引起的肢芽前-后轴GLI3-F/GLI3-R表达比例相似，Taz基因的缺失（Taz-/-）同样会造成类似的GLI3-F/GLI3-R表达谱；同时，与Shh在肢芽前-后轴的分布模式类似，Taz在胎鼠的肢芽中胚层同样呈现一个前-后轴的梯度表达模式；另外，小鼠胚胎肢芽间充质中的Taz基因缺失（Taz-/-; ShhCre+/+）不仅增强了肢芽处Hh信号的活性，而且能够部分回复由Shh基因缺失（ShhCre+/+）引起的肢发育异常表型，包括肢芽前-后轴发育缺陷和指（趾）形成畸形。

胚胎肢体模式中Taz与Shh基因的相互作用

综上所述，该研究揭示了Sonic Hedgehog信号在胚胎肢芽发育调控中的新机制，并且提出了胚胎发育时期关于不同发育信号协调控制组织形态发生过程的新理念。

Cite this article：

Tang, C., Wang, J., Yao, M. et al. Hippo signaling activates hedgehog signaling by Taz-driven Gli3 processing. Cell Regen 12, 3 (2023). https://doi.org/10.1186/s13619-022-00151-6

转自/浙大城市学院医学院